L'histoire de l'ergot est vraisemblablement aussi ancienne que celle du seigle (Secale céréales L.), qui est l'hôte principal de ce champignon parasite. Le seigle semble avoir été largement inconnu dans les temps anciens. Apparemment, il a été cultivé en Europe centrale au premier millénaire avant notre ère, au cours de l'âge du fer de Hallstatt (début). Il est arrivé pour la première fois en Grèce au IVe siècle de notre ère. C'est pourquoi ni le seigle ni l'ergot ne sont mentionnés par les auteurs de l'Antiquité.
Les anciens Hébreux connaissaient un fils ou sonin, un "blé dégénéré de couleur noire et de goût amer". Consommer cela aurait des effets à la fois enivrants et mortels, selon le dosage. Berendes (1891) a interprété cela comme du grain infecté par Claviceps purpurea. La Bible fait mention de « grains infectés par la rouille » ; certains ont suggéré que cette "rouille" était l'espèce urédine Puccinia, tandis que d'autres ont pointé du doigt l'ergot.
Shelley (1995) a tenté de démontrer que l'ergot était le soma des Aryens, le haoma des Parsis, la drogue initiatique des mystères mithriaques (cf. Peganum harmala), et l'élixir ou pierre philosophale des alchimistes. Gordon Wasson croyait que l'ergot était l'ingrédient psychoactif secret du kykeon (cf. Claviceps paspali).
Dans son ouvrage Sur la nature, le poète romain Lucrèce (vers 94-55 av. J.-C.) décrit une maladie qui peut être interprétée comme de l'ergotisme :
Soudain cet air nouveau et dévastateur de la peste descendit sur l'eau, ou il se nichait dans les fruits des champs... tout le corps était rougi par des plaies brûlantes, comme lorsque le "feu sacré" [ignis sacer] se répandait sur les membres . Dans tout l'intérieur d'une personne, de sorte qu'il brûlait jusqu'aux os, brûlait dans l'estomac aussi vivement que le feu à l'intérieur de la terre...
Condition complètement confuse avec peur et mélancolie, front assombri et un regard vif, voire en colère dans les yeux ; de plus, une ouïe terriblement excitée et des bourdonnements dans les oreilles.

Au Moyen Âge, une épidémie dévastatrice appelée ignis sacer, « feu sacré », frappe. Le médecin français Gay Didier, qui travaillait au service de l'hôpital antonite de Saint-Antoine du Viennois, a écrit sur le "feu" de saint Antoine dans son Epitome Chirugieae :
Le feu consiste en une gangrène mortifiante d'un membre, il est également connu sous le nom de feu de Saint Antoine ou de Saint Martial. Il est remarquable de constater qu'une telle douleur et une telle chaleur surviennent avec cette maladie qu'elle équivaut à une véritable brûlure.

Le feu de Saint-Antoine (ergotisme) était une maladie épidémique qui a balayé l'Europe centrale et méridionale au XVIe siècle. L'étiologie de cette maladie dévastatrice, qui résulte d'un empoisonnement à l'ergot, n'a été découverte qu'au XVIIe siècle. Puisque Claviceps purpurea infeste principalement le seigle, la maladie apparaissait généralement dans les régions où la population vivait principalement de seigle et était constamment forcée de manger le « pain des rêves » ou « pain du diable ». Ce n'est qu'au XVIIe siècle que le lien entre le feu de Saint Antoine et l'ergotisme a été reconnu. À l'époque, on croyait que l'ergot était une créature du diable. Les affligés d'ergot considéraient saint Antoine comme leur saint patron, car lui-même avait autrefois résisté avec succès aux tentations hallucinatoires du diable - auxquelles les victimes étaient maintenant confrontées - dans le désert égyptien. Saint Antoine a longtemps été vénéré comme le guérisseur de l'ergotisme.
Les noms communs allemands rockenmutter [mère de seigle], afterkorn [grain anal], todtenkorn [grain de la mort], tollkorn [grain fou] et mutterkorn [grain mère] sont tous révélateurs des effets et des usages de ce champignon. Depuis le Moyen Âge, les sages-femmes utilisent l'ergot pour déclencher le travail. La première
La source écrite qui faisait directement référence à l'ergot dans ce contexte était le Krauterbuch de Lonicerus (XVIIe siècle). À la fin de l'ère moderne, l'ergot était l'agent le plus important pour induire des contractions. Le premier rapport scientifique sur l'ergot comme agent utérotonique parut en 1808. En 1824, le médecin américain David Hosack recommanda l'ergot pour accélérer l'accouchement.
En 1918, Arthur Stoll a isolé et décrit l'ergotamine, le premier alcaloïde de l'ergot identifié. Des analyses ultérieures de l'ergot par Albert Hofmann ont découvert les structures de nombreux autres alcaloïdes de l'ergot et ont également abouti à la synthèse "accidentelle" du LSD. Ces études ont également produit plusieurs préparations qui sont encore utilisées aujourd'hui (par exemple, la méthergine et l'hydergine).