Die Geschichte des Mutterkorns ist vermutlich so alt wie die des Roggens (Secale Cereals L.), der der Hauptwirt für diesen parasitären Pilz ist. Roggen scheint in der Antike weitgehend unbekannt gewesen zu sein. Anscheinend wurde sie in Mitteleuropa im ersten Jahrtausend v. Chr. während der Hallstätter (frühen) Eisenzeit angebaut. Es kam erstmals im vierten Jahrhundert n. Chr. Nach Griechenland. Aus diesem Grund werden weder Roggen noch Mutterkorn von den Autoren der Antike erwähnt.
Die alten Hebräer kannten einen Sohn oder Sonin, einen „entarteten Weizen von schwarzer Farbe und bitterem Geschmack“. Der Konsum soll je nach Dosierung sowohl berauschende als auch tödliche Wirkungen haben. Berendes (1891) hat dies als mit Claviceps purpurea infiziertes Getreide interpretiert. Die Bibel erwähnt „rostverseuchtes Getreide“; einige haben vorgeschlagen, dass dieser „Rost“ die urediniale Art Puccinia war, während andere auf Mutterkorn hingewiesen haben.
Shelley (1995) hat versucht zu zeigen, dass Mutterkorn das Soma der Arier, das Haoma der Parsis, die Initiationsdroge der mithraischen Mysterien (vgl. Peganum harmala) und das Elixier oder der Stein der Weisen der Alchemisten war. Gordon Wasson glaubte, dass Mutterkorn der geheime psychoaktive Bestandteil von Kykeon sei (vgl. Claviceps paspali).
Der römische Dichter Lucretius (ca. 94–55 v. Chr.) beschrieb in seinem Werk Über die Natur eine Krankheit, die als Ergotismus gedeutet werden kann:
Plötzlich senkte sich diese neue und verheerende Seuchenluft auf das Wasser oder sie nistete sich in den Früchten des Feldes ein ... der ganze Körper war von brennenden Wunden gerötet, als ob sich das „heilige Feuer“ [ ignis sacer ] über die Glieder ausbreitete . Durch das Innere eines Menschen, so dass es bis auf die Knochen brannte, brannte im Magen so hell wie das Feuer im Innern der Erde ....
Völlig verwirrter Zustand mit Angst und Melancholie, dunkler Stirn und einem scharfen, sogar wütenden Blick in den Augen; außerdem ein furchtbar erregtes Hören und Brummen in den Ohren.

Im Mittelalter kam es zu einer verheerenden Epidemie namens Ignis sacer, „Heiliges Feuer“. Der französische Arzt Gay Didier, der im Dienst des Antonite-Krankenhauses in Saint-Antoine du Viennois arbeitete, schrieb in seinem Epitome Chirugieae über das „Feuer“ des heiligen Antonius:
Das Feuer besteht aus einer tödlichen Brandwunde an einem Glied, es ist auch als Feuer des heiligen Antonius oder des heiligen Martialis bekannt. Es ist bemerkenswert, dass bei dieser Krankheit solche Schmerzen und eine solche Hitze auftreten, dass es einer echten Verbrennung gleichkommt.

Das Feuer des Heiligen Antonius (Ergotismus) war eine epidemische Krankheit, die im 16. Jahrhundert durch Mittel- und Südeuropa fegte. Die Ätiologie dieser verheerenden Krankheit, die das Ergebnis einer Mutterkornvergiftung ist, wurde erst im 17. Jahrhundert entdeckt. Da Claviceps purpurea hauptsächlich Roggen befällt, trat die Krankheit meist dort auf, wo die Bevölkerung hauptsächlich von Roggen lebte und ständig gezwungen war, das „Traumbrot“ oder „Teufelsbrot“ zu essen. Erst im 17. Jahrhundert wurde der Zusammenhang zwischen dem Feuer des heiligen Antonius und dem Ergotismus erkannt. Damals glaubte man, Mutterkorn sei ein Geschöpf des Teufels. Die von Mutterkorn Betroffenen betrachteten den heiligen Antonius als ihren Schutzheiligen, denn er selbst hatte einst in der ägyptischen Wüste erfolgreich den halluzinatorischen Versuchungen des Teufels widerstanden, denen sich die Opfer nun selbst stellten. Der heilige Antonius wurde lange Zeit als Heiler des Ergotismus verehrt.
Die deutschen Volksnamen Rockenmutter, Afterkorn, Todtenkorn, Tollkorn und Mutterkorn weisen alle auf die Wirkung und Verwendung dieses Pilzes hin. Seit dem Mittelalter verwenden Hebammen Mutterkorn zur Geburtseinleitung. Der Erste
Eine schriftliche Quelle, die sich in diesem Zusammenhang direkt auf Mutterkorn bezog, war das Kräuterbuch von Lonicerus (17. Jahrhundert). Mutterkorn war in der Spätneuzeit das wichtigste Mittel zur Wehenauslösung. Der erste wissenschaftliche Bericht über Mutterkorn als Uterotonikum erschien 1808. 1824 empfahl der amerikanische Arzt David Hosack Mutterkorn zur Beschleunigung der Geburt.
1918 isolierte und beschrieb Arthur Stoll Ergotamin, das erste Mutterkornalkaloid, das identifiziert wurde. Spätere Mutterkornanalysen durch Albert Hofmann deckten die Strukturen zahlreicher anderer Mutterkornalkaloide auf und führten auch zur „zufälligen“ Synthese von LSD. Diese Studien brachten auch mehrere Präparate hervor, die noch heute verwendet werden (z. B. Methergine und Hydergine).