De geschiedenis van moederkoren is vermoedelijk zo oud als die van rogge (Secale granen L.), de primaire gastheer voor deze parasitaire schimmel. Rogge lijkt in de oudheid grotendeels onbekend te zijn geweest. Blijkbaar werd het in het eerste millennium voor Christus in Midden-Europa verbouwd, tijdens de Hallstatt (vroege) ijzertijd. Het kwam voor het eerst in Griekenland aan in de vierde eeuw na Christus. Om deze reden wordt rogge noch moederkoren genoemd door de auteurs van de oudheid.
De oude Hebreeën kenden een zoon of sonin, een „ontaarde tarwe met een zwarte kleur en bittere smaak”. Het consumeren hiervan zou, afhankelijk van de dosering, zowel bedwelmende als dodelijke effecten hebben. Berendes (1891) heeft dit geïnterpreteerd als graan dat besmet is met Claviceps purpurea. De Bijbel maakt melding van „met roest besmet graan”; sommigen hebben gesuggereerd dat deze "roest" de urediniale soort Puccinia was, terwijl anderen hebben gewezen op moederkoren.
Shelley (1995) heeft geprobeerd aan te tonen dat moederkoren de soma van de Ariërs was, de haoma van de parsi's, de initiator van de Mithraïsche mysteries (vgl. Peganum harmala), en het elixer of de steen der wijzen van de alchemisten. Gordon Wasson geloofde dat moederkoren het geheime psychoactieve ingrediënt in kykeon was (vgl. Claviceps paspali).
In zijn werk On Nature beschreef de Romeinse dichter Lucretius (ca. 94-55 v.Chr.) een ziekte die als ergotisme kan worden geïnterpreteerd:
Plotseling daalde deze nieuwe en verwoestende lucht van de pest neer op het water, of nestelde zich in de vruchten van het veld... het hele lichaam werd rood door brandende zweren, zoals toen het "heilige vuur" [ ignis sacer] zich over de ledematen verspreidde . Door de binnenkant van een persoon, zodat het helemaal tot aan de botten brandde, brandde in de maag zo helder als het vuur in het binnenste van de aarde....
Volledig verwarde toestand met angst en melancholie, donker voorhoofd en een scherpe, zelfs boze blik in de ogen; bovendien een angstig opgewonden gehoor en gezoem in de oren.

Tijdens de middeleeuwen sloeg een verwoestende epidemie toe, genaamd ignis sacer, 'heilig vuur'. De Franse arts Gay Didier, die in dienst was van het Antoniet-ziekenhuis in Saint-Antoine du Viennois, schreef over het "vuur" van Sint-Antonius in zijn Epitome Chirugieae:
Het vuur bestaat uit een vernietigend gangreen van een ledemaat, het wordt ook wel het Sint-Antonius- of Sint-Martialisvuur genoemd. Het is opmerkelijk om op te merken dat bij deze ziekte zo'n pijn en zo'n hitte ontstaan dat het gelijk staat aan een echte brandwond.

Het Sint-Antoniusvuur (ergotisme) was een epidemische ziekte die in de zestiende eeuw door Midden- en Zuid-Europa raasde. De etiologie van deze verwoestende ziekte, die het gevolg is van moederkorenvergiftiging, werd pas in de zeventiende eeuw ontdekt. Omdat Claviceps purpurea voornamelijk rogge aantast, kwam de ziekte meestal voor in die gebieden waar de bevolking voornamelijk van rogge leefde en constant gedwongen werd om het "brood van dromen" of "duivelsbrood" te eten. Pas in de zeventiende eeuw werd het verband tussen het Sint-Antoniusvuur en ergotisme erkend. In die tijd geloofde men dat moederkoren een schepsel van de duivel was. Degenen die door moederkoren werden getroffen, beschouwden Sint-Antonius als hun patroonheilige, want hij had zelf ooit met succes de hallucinante verleidingen van de duivel weerstaan - waarmee de slachtoffers nu zelf te maken kregen - in de Egyptische woestijn. Sint-Antonius werd lang vereerd als de genezer van ergotisme.
De Duitse namen rockenmutter [roggemoeder], afterkorn [anale graan], todtenkorn [dood graan], tollkorn [gekke graan], en mutterkorn [moedergraan] zijn allemaal indicatief voor de effecten en het gebruik van deze schimmel. Sinds de middeleeuwen gebruiken vroedvrouwen moederkoren om weeën op te wekken. De eerste
schriftelijke bron die in deze context direct naar moederkoren verwees, was het Krauterbuch van Lonicerus (zeventiende eeuw). Tijdens de laatmoderne tijd was moederkoren het belangrijkste middel voor het opwekken van weeën. Het eerste wetenschappelijke rapport over moederkoren als uterotonisch middel verscheen in 1808. In 1824 adviseerde de Amerikaanse arts David Hosack moederkoren om de bevalling te versnellen.
In 1918 isoleerde en beschreef Arthur Stoll ergotamine, de eerste ergotalkaloïde die werd geïdentificeerd. Latere analyses van moederkoren door Albert Hofmann onthulden de structuren van tal van andere moederkoren-alkaloïden en resulteerden ook in de "toevallige" synthese van LSD. Deze studies leverden ook verschillende preparaten op die vandaag de dag nog steeds worden gebruikt (bijvoorbeeld methergine en hydergine).